糖尿病是一種慢性病,影響了全球超過8.5%的人口。定期監(jiān)測血糖水平(BGL)對于控制糖尿病十分必要的。現(xiàn)有檢測葡萄糖水平(GLs)的方法有侵入式血糖儀以及微創(chuàng)技術(shù),但他們面臨著不適合提供連續(xù)的血糖監(jiān)測(CGM)、經(jīng)濟負擔(dān)重、引起不適疼痛等問題。因此,開發(fā)經(jīng)濟實用性無創(chuàng)CGM設(shè)備將改變?nèi)澜缣悄虿』颊叩纳睢?span id="phplhrn" class="wpcom_tag_link">無創(chuàng)葡萄糖監(jiān)測包括反向離子電滲、生物阻抗光譜、紅外和眼光譜和超聲,但這些技術(shù)遭受若干困難。

《Science》子刊:隔空測血糖!首創(chuàng)、高度靈敏、可穿戴、無創(chuàng)血糖監(jiān)測傳感器

1. 多感測系統(tǒng)的設(shè)計

貝魯特美國大學(xué)Rouwaida Kan, Joseph Costantine和Assaad A. Eid團隊在《Science Advances》上發(fā)表Noninvasive, wearable, and tunable electromagnetic multisensing system for continuous glucose monitoring, mimicking vasculature anatomy,文章首次介紹了非侵入性可穿戴方法,該方法依賴于可與身體曲率對齊并適應(yīng)微小運動的柔性傳感器,同時通過有效調(diào)整電磁(EM)波以直接監(jiān)測血液中的血糖(GL)(圖1)。該系統(tǒng)由兩個EM傳感器組成:一個多頻段縫隙天線和一個多頻段濾波器(圖1A)。為了保持對葡萄糖變化的高敏感性,傳感器設(shè)計在較高超高頻(UHF,500 MHz-3 GHz之間)和較低微波頻帶中運行。該頻率范圍可通過皮膚、肌肉和脂肪組織層(圖1B),并到達靜脈和動脈,同時保持良好的靈敏度。系統(tǒng)還模仿了脈管系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)(圖1A)。此外,多個時隙會導(dǎo)致多頻帶響應(yīng),這使系統(tǒng)能夠在很寬的頻率范圍內(nèi)監(jiān)視GL。作者采用人體匹配的方法使天線與人體匹配,通過該方法可以減少空氣-皮膚邊界處的反射,并向人體傳輸更多能量,從而更可靠地分析血糖變化。濾波器的調(diào)諧功能增加了設(shè)計的另一個自由度,從而進一步定制傳感系統(tǒng)以更好地適應(yīng)特定的個人特征。

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圖1 模仿脈管解剖結(jié)構(gòu)EM傳感器。(A)受手部和靜脈的解剖結(jié)構(gòu)啟發(fā)的天線縫隙和過濾器。(B)傳感器在UHF和微波頻段工作,確保足夠的EM波穿透深度以達到目標(biāo)靜脈和動脈以及寬廣的特征范圍。(C)左:柔性縫隙天線原型的頂部感應(yīng)層。右:帶阻濾波器原型的頂部感應(yīng)層。(D)左:瞄準(zhǔn)手部血管的柔性縫隙天線的示意圖。右:帶阻濾波器的底層安裝在手臂上。

 

2.響應(yīng)葡萄糖變化及GL估算

正常的禁食期BGL低于100 mg / dl,而糖尿病患者的BGL高于126 mg / dl,為了檢測糖尿病患者葡萄糖微小的變化,作者從天線和過濾器中收集輸入復(fù)反射系數(shù)(S11),以及不同頻率段的前向復(fù)傳輸系數(shù)(S21)和輸出復(fù)反射系數(shù)(S22)。兩個傳感器的響應(yīng)性都與商用血糖儀測量的參考GL的曲線保持高相關(guān)性(R > 0.9)。柔性天線的S11在頻率為1.15 GHz時,R = 0.98(圖3B,左),而柔性濾波器的S11相位為1.575 GHz時,R=0.95 (圖3C,左)。這表明傳感器的響應(yīng)與GL之間有很強的關(guān)系。即使在多個頻率下,傳感器與參考GL的物理參數(shù)在重復(fù)實驗中保持穩(wěn)定,并表現(xiàn)出一致的行為(圖3F)。作者對各種頻率下的S參數(shù)(幅度和相位)進行歸一化,然后通過用于GL估計的高斯過程(GP)回歸模型進行合并,然后比較估計的平均GL與參考GL,其比較相對差都表現(xiàn)優(yōu)異。

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圖3葡萄糖響應(yīng)性。(A)基于血清的實驗示意圖。(B)柔性天線的響應(yīng)S11相與參考GL(左),無創(chuàng)GL估值與參考(右)。(C)柔性濾波器的S11相位與參考GL值(左),估計GL值與參考GL值(右)。(D)左:天線平行于容器狀的容器放置,天線的縫隙與容器的縫隙重疊、。右:將容器狀容器旋轉(zhuǎn)180°。(E)天線響應(yīng)(S11)與從兩種配置獲得的參考GL值 之間的比較。(F)將葡萄糖測量響應(yīng)重復(fù)3次。(G)柔性天線對葡萄糖(GLU)的選擇性響應(yīng)。

 

3.糖尿病動物模型的體內(nèi)實驗

作者在七只大鼠(雌性和雄性)上進行了體內(nèi)實驗,以評估傳感系統(tǒng)檢測跨活組織BGL的功效。在實驗過程中,所有大鼠均注射了胰島素以誘導(dǎo)低血糖癥。原始的S參數(shù)曲線很好地與BGL的增加或減少保持一致(圖4B,C),在低血糖和高血糖范圍內(nèi)均具有良好的相關(guān)性(R = 0.89,0.97)。準(zhǔn)確性的另一個標(biāo)準(zhǔn)是克拉克誤差網(wǎng)格(CEG),圖4D顯示了所有實驗的CEG,并能對BGL進行良好的預(yù)測,所有結(jié)果均落在臨床可接受的區(qū)域內(nèi)。

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圖4 在糖尿病大鼠上的體內(nèi)實驗。(一)實驗裝置。(B)剛性過濾器的響應(yīng)。(C)剛性過濾器的響應(yīng)。(D)七個實驗的CEG。

 

4.健康對照人體試驗

作者在21名健康志愿者上測試了天線,其中每人接受了3次單獨的口服葡萄糖耐量(OGTT)。柔性天線和剛性天線固定在志愿者的手上(圖5A)。S11與參考BGL達到高相關(guān)性的趨勢([R = -0.94; 圖5B)。此外,在GP模型獲得的BGL與參考BGL的趨勢非常吻合,誤差極小。剛性和柔性天線的傳感系統(tǒng)具有很高的準(zhǔn)確性,甚至可與商業(yè)自監(jiān)視系統(tǒng)相媲美。男女性別對葡萄糖變化的敏感性都非常相似。

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圖5 對健康志愿者的人體試驗。(A)天線測量的實驗裝置。(B)一次OGTT期間天線的響應(yīng)。(C)濾波器測量的實驗裝置。(D)一次OGTT期間過濾器的響應(yīng)。

 

5.一個帶有多個傳感器的系統(tǒng)

為了克服某些環(huán)境因素帶來的技術(shù)難題并提高設(shè)備的靈敏度,作者將天線和濾波器合并為一個多傳感系統(tǒng)。通過組合兩個傳感器的響應(yīng)并依靠包裝技術(shù)選擇最重要的功能,能夠?qū)⑵骄^對相對差(MARD)從2.84%降低到0.91%。多感測系統(tǒng)還可以通過從兩個不同位置監(jiān)視GL來減少現(xiàn)實生活中干擾因素的影響,例如表面溫度,濕度和運動。傳感器的響應(yīng)因患者而異,因此,通過使用天線和濾波器同時監(jiān)視GL并通過調(diào)整濾波器,能夠定制建議的傳感系統(tǒng),以更好地捕獲特定個體的特征。使用包裝器特征選擇技術(shù),能夠通過分析每個志愿者的個人數(shù)據(jù)來確定最重要的特征,這些數(shù)據(jù)可以顯著提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。

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圖6 多感測系統(tǒng)。天線和濾波器同時在六名健康志愿者身上進行了測試。作者首先評估了每個傳感器的響應(yīng)。(A)頂部:天線對一名志愿者的響應(yīng)。下圖:使用GP模型估算血糖。(B)使用三種不同的調(diào)整狀態(tài)的濾波器響應(yīng)。(C)多系統(tǒng)設(shè)置。(D)多系統(tǒng)血糖估計。

 

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