近幾十年來,光熱療法(PTT)取得巨大進展,其中用于癌癥治療也得到飛速發(fā)展,不同PTT試劑也應(yīng)運而生。近幾年來,人們致力于開發(fā)具有近紅外(NIR)效應(yīng)的PTT試劑,目前開發(fā)的障礙在于近紅外第二窗口(NIR-II)材料的稀缺,該材料可實現(xiàn)深層組織穿透,使副作用最小化,現(xiàn)階段報道的NIR-II材料光熱轉(zhuǎn)化效率仍較低。最近,河南大學(xué)黃永偉和香港城市大學(xué)王立代、李振聲合作:首次使用有機共軛小分子,僅替換一種原子,其PTT效應(yīng)便可以到達NIR-II區(qū)域,對應(yīng)納米顆粒的體內(nèi)外實驗證實其具有高效的腫瘤治療能力,光熱轉(zhuǎn)換效率達77%,目前效率最高。該成果以“Rational Design of Conjugated Small Molecules for Superior Photothermal Theranostics in the NIR-II Biowindow”為題于2020年7月6日發(fā)表在《Advanced Materials》。
如圖1a,以芴為供體單元合成D-π-A-π-D型共軛小分子(IR-TT、IR-TS、IR-SS);圖1b所示,當(dāng)S原子被取代后,最大吸收波長分別紅移至930、1060nm;光學(xué)帶隙也隨著降低(圖1c)。
[納米顆粒的制備與光熱穩(wěn)定性、光熱效率測試]
利用納米沉淀法將上述三個分子組裝成納米顆粒(NPs),以兩親性共聚物DSPE-PEG2000為基質(zhì)來增強穩(wěn)定性和延長血液循環(huán),包封率為88%(圖2a);TEM顯示所有NPs呈現(xiàn)均勻的球形結(jié)構(gòu)(圖2b);IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的最大吸收波長分別在830、975和1120 nm處(圖2d);通過紅外熱像儀研究其光熱轉(zhuǎn)化能力,發(fā)現(xiàn)所有NPs溫度呈現(xiàn)快速上升趨勢,并在輻照5min后分別達到47.8、64.0和69.1℃(圖2e),相應(yīng)紅外圖像如圖2f所示;且發(fā)現(xiàn)IR-SS NPs在溫度分布上具有明顯的濃度依賴性(圖2g);在5次循環(huán)實驗后,IR-SS NPs無明顯光熱特性改變(圖2h),吸收光譜與顆粒尺寸細(xì)微改變,表明其具有優(yōu)秀的光熱穩(wěn)定性。IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的光熱轉(zhuǎn)換效率(PCE)分別為61%、73%和77%(圖2i),將IR-SS NPs與近期報道的NIR-II PTT試劑比較,展現(xiàn)其優(yōu)秀的光熱轉(zhuǎn)化效率(圖2j)。
[體外光熱性能測試]
接著,他們對IR-SS NPs體外光熱性能進行評估。圖3a所示,在沒有輻照下,不同濃度的IR-SS NPs處理的人肺癌(A549)細(xì)胞即使在50μg mL?1的高濃度下,其存活的影響也可忽略不計,表明IR-SS NPs具有良好的生物安全性;在NIR-II光照射下,IR-SS NPs處理的A549細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的光熱誘導(dǎo)的殺傷作用;在小鼠乳腺癌(4T1)細(xì)胞中進一步得到證實(圖3b)。通過激光掃描共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)在1064nm輻照下,IR-SS NPs處理后的A549細(xì)胞呈現(xiàn)完全的紅色熒光,表明細(xì)胞全部死亡。上述實驗證明IR-SS NPs具有良好的生物安全性與高PTT效果。
[光聲PA成像測試]
使用IR-SS NPs作為探針進行了光聲(PA)成像實驗。將NPs填充的毛細(xì)管埋入雞胸組織不同深度后進行成像。圖4f顯示了PA圖像(紅色)與超聲圖像(黑白圖像)的疊加;圖4g顯示了不同厚度雞胸組織下毛細(xì)管的PA強度,說明了IR-SS NPs在NIR-II PA性能方面的優(yōu)越性。對靜脈注射IR-SS NPs的小鼠進行了體內(nèi)PA成像,如圖4h,i所示,腫瘤的PA信號在注射后12小時增加到最大值,然后在24小時后下降,表明IR-SS NPs具有良好的腫瘤靶向性能。
[體內(nèi)TPP性能測試]
為進一步探討IR-SS NPs在荷瘤小鼠體內(nèi)的TPP能力。圖5a、b所示,在治療5min內(nèi),腫瘤處溫度從34℃迅速升至65℃,完全滿足腫瘤熱療要求,與之對比PBS處理的小鼠只出現(xiàn)低幅度升溫。將荷瘤小鼠分為四組(PBS組、NPs組、激光組和NPs+激光組),注射12h后進行1064nm輻照,5min后,如圖5c、d所示,PBS組、激光組和NPs組的腫瘤生長速度相似,NPs+激光組的小鼠表現(xiàn)出幾乎完全的腫瘤抑制,并且沒有任何腫瘤復(fù)發(fā)情況(圖5e),圖5f表明IR-SS NPs在腫瘤部位具有優(yōu)秀的PTT治療能力。
[小結(jié)]
研究者僅對原子進行簡單修飾便可得到具有良好的光聲響應(yīng)、光熱治療效果和體內(nèi)外生物相容性與安全性的有機共軛小分子,其效率達77%,為腫瘤靶向光熱治療提供了有力的手段,在NIR-II納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展路上邁出巨大的一步!
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