近幾十年來，光熱療法（PTT）取得巨大進展，其中用于癌癥治療也得到飛速發(fā)展，不同PTT試劑也應(yīng)運而生。近幾年來，人們致力于開發(fā)具有近紅外（NIR）效應(yīng)的PTT試劑，目前開發(fā)的障礙在于近紅外第二窗口（NIR-II）材料的稀缺，該材料可實現(xiàn)深層組織穿透，使副作用最小化，現(xiàn)階段報道的NIR-II材料光熱轉(zhuǎn)化效率仍較低。最近，河南大學(xué)黃永偉和香港城市大學(xué)王立代、李振聲合作:首次使用有機共軛小分子，僅替換一種原子，其PTT效應(yīng)便可以到達NIR-II區(qū)域，對應(yīng)納米顆粒的體內(nèi)外實驗證實其具有高效的腫瘤治療能力，光熱轉(zhuǎn)換效率達77%，目前效率最高。該成果以“Rational Design of Conjugated Small Molecules for Superior Photothermal Theranostics in the NIR-II Biowindow”為題于2020年7月6日發(fā)表在《Advanced Materials》。
如圖1a，以芴為供體單元合成D-π-A-π-D型共軛小分子（IR-TT、IR-TS、IR-SS）；圖1b所示，當(dāng)S原子被取代后，最大吸收波長分別紅移至930、1060nm；光學(xué)帶隙也隨著降低（圖1c）。
[納米顆粒的制備與光熱穩(wěn)定性、光熱效率測試]
利用納米沉淀法將上述三個分子組裝成納米顆粒（NPs），以兩親性共聚物DSPE-PEG2000為基質(zhì)來增強穩(wěn)定性和延長血液循環(huán)，包封率為88%（圖2a）；TEM顯示所有NPs呈現(xiàn)均勻的球形結(jié)構(gòu)（圖2b）；IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的最大吸收波長分別在830、975和1120 nm處（圖2d）；通過紅外熱像儀研究其光熱轉(zhuǎn)化能力，發(fā)現(xiàn)所有NPs溫度呈現(xiàn)快速上升趨勢，并在輻照5min后分別達到47.8、64.0和69.1℃（圖2e），相應(yīng)紅外圖像如圖2f所示；且發(fā)現(xiàn)IR-SS NPs在溫度分布上具有明顯的濃度依賴性（圖2g）；在5次循環(huán)實驗后，IR-SS NPs無明顯光熱特性改變（圖2h），吸收光譜與顆粒尺寸細(xì)微改變，表明其具有優(yōu)秀的光熱穩(wěn)定性。IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的光熱轉(zhuǎn)換效率（PCE）分別為61%、73%和77%（圖2i），將IR-SS NPs與近期報道的NIR-II PTT試劑比較，展現(xiàn)其優(yōu)秀的光熱轉(zhuǎn)化效率（圖2j）。
[體外光熱性能測試]
接著，他們對IR-SS NPs體外光熱性能進行評估。圖3a所示，在沒有輻照下，不同濃度的IR-SS NPs處理的人肺癌（A549）細(xì)胞即使在50μg mL?1的高濃度下，其存活的影響也可忽略不計，表明IR-SS NPs具有良好的生物安全性；在NIR-II光照射下，IR-SS NPs處理的A549細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的光熱誘導(dǎo)的殺傷作用；在小鼠乳腺癌（4T1）細(xì)胞中進一步得到證實（圖3b）。通過激光掃描共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)在1064nm輻照下，IR-SS NPs處理后的A549細(xì)胞呈現(xiàn)完全的紅色熒光，表明細(xì)胞全部死亡。上述實驗證明IR-SS NPs具有良好的生物安全性與高PTT效果。
[光聲PA成像測試]
使用IR-SS NPs作為探針進行了光聲（PA）成像實驗。將NPs填充的毛細(xì)管埋入雞胸組織不同深度后進行成像。圖4f顯示了PA圖像（紅色）與超聲圖像（黑白圖像）的疊加；圖4g顯示了不同厚度雞胸組織下毛細(xì)管的PA強度，說明了IR-SS NPs在NIR-II PA性能方面的優(yōu)越性。對靜脈注射IR-SS NPs的小鼠進行了體內(nèi)PA成像，如圖4h，i所示，腫瘤的PA信號在注射后12小時增加到最大值，然后在24小時后下降，表明IR-SS NPs具有良好的腫瘤靶向性能。
[體內(nèi)TPP性能測試]
為進一步探討IR-SS NPs在荷瘤小鼠體內(nèi)的TPP能力。圖5a、b所示，在治療5min內(nèi)，腫瘤處溫度從34℃迅速升至65℃，完全滿足腫瘤熱療要求，與之對比PBS處理的小鼠只出現(xiàn)低幅度升溫。將荷瘤小鼠分為四組（PBS組、NPs組、激光組和NPs+激光組），注射12h后進行1064nm輻照，5min后，如圖5c、d所示，PBS組、激光組和NPs組的腫瘤生長速度相似，NPs+激光組的小鼠表現(xiàn)出幾乎完全的腫瘤抑制，并且沒有任何腫瘤復(fù)發(fā)情況（圖5e），圖5f表明IR-SS NPs在腫瘤部位具有優(yōu)秀的PTT治療能力。
[小結(jié)]
研究者僅對原子進行簡單修飾便可得到具有良好的光聲響應(yīng)、光熱治療效果和體內(nèi)外生物相容性與安全性的有機共軛小分子，其效率達77%，為腫瘤靶向光熱治療提供了有力的手段，在NIR-II納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展路上邁出巨大的一步！
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