《自然·化學(xué)》:C-H鍵氨化重要突破!

碳氮鍵的構(gòu)建反應(yīng)在藥物合成中非常重要。在各種含氮化合物中,1,2-手性氨基醇結(jié)構(gòu)單元尤其常見(jiàn)。傳統(tǒng)的合成手性1,2-氨基醇的方法往往依賴(lài)當(dāng)量的手性輔基,比如手性氨基酸,亞胺和二醇等。和這些需要當(dāng)量手性輔基的方法相比,依靠活化碳?xì)滏I的催化反應(yīng)無(wú)論從原子經(jīng)濟(jì)性還是操作簡(jiǎn)便性而言顯然更有優(yōu)勢(shì)(圖一a)。

但是通過(guò)碳?xì)滏I胺化反應(yīng)高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性來(lái)合成1,2-氨基醇存在一系列挑戰(zhàn)。比如與?位的碳?xì)滏I相比,?位的碳?xì)滏I更為活潑。在活潑碳?xì)滏I存在的情況下,選擇性的活化較惰性碳?xì)滏I顯然存在一定難度。另外一個(gè)挑戰(zhàn)就是如何高對(duì)映性的捕捉可能的中間體(圖一b)。

針對(duì)這些挑戰(zhàn),俄亥俄州立大學(xué)化學(xué)系Nagib課題組設(shè)計(jì)了一種利用簡(jiǎn)單易得的醇作為原料來(lái)合成1,2-氨基醇的策略。該策略包含以下幾個(gè)步驟:首先轉(zhuǎn)化醇為oxime imidate,然后利用可見(jiàn)光作為能量來(lái)源轉(zhuǎn)化該咪唑肟(oxime imidate)為高活性的氮自由基中間體。

由于氮自由基的高反應(yīng)活性,氮自由基可以發(fā)生【1,5】氫遷移而高選擇性的產(chǎn)生?位碳自由基。最后,在手性銅催化劑存在下,產(chǎn)生的碳自由基可以被銅催化劑高對(duì)映選擇性的捕捉,從而高選擇性的形成目標(biāo)碳氮鍵(圖一c)。

在該設(shè)計(jì)策略基礎(chǔ)上,作者系統(tǒng)研究了光敏劑,銅催化劑,手性配體,抗衡陰離子以及手性酸對(duì)該反應(yīng)效率的影響。在最優(yōu)條件下,目標(biāo)產(chǎn)物以95%的產(chǎn)率,94%的ee值被高效合成(圖一d)。相關(guān)研究以長(zhǎng)文的形式以“Enantioselective radical C-H amination for the synthesis of ?-amino alcohols”為題近期發(fā)表在《Nature Chemistry》上。

《自然·化學(xué)》:C-H鍵氨化重要突破!

 

2. 反應(yīng)應(yīng)用范圍廣闊

在得到最優(yōu)條件后,為了評(píng)價(jià)該方法的適用性,作者對(duì)各種醇底物的反應(yīng)活性進(jìn)行了系統(tǒng)研究(圖二)。作者發(fā)現(xiàn),該方法具有非常強(qiáng)的普適性。各種取代基,包含吸電子和給電子基團(tuán),無(wú)論是位于苯環(huán)的鄰位,間位還是對(duì)位,都能兼容該反應(yīng),產(chǎn)物都能以高產(chǎn)率高對(duì)映選擇性的被合成(70-98%收率,最高95% e.e.值)。除了苯環(huán)外,各種多聚芳環(huán)和芳雜環(huán),也能兼容該反應(yīng)。需要強(qiáng)調(diào)的是,除了芐基位的碳?xì)滏I可以被高選擇性的活化外,烯丙位,炔丙位以及簡(jiǎn)單烷基碳?xì)滏I都能被選擇性活化,這樣就充分證明了該方法的應(yīng)用潛力(圖二)。

《自然·化學(xué)》:C-H鍵氨化重要突破!

 

3. 反應(yīng)機(jī)理研究及產(chǎn)物的衍生化

為了更好的理解該自由基胺化反應(yīng),作者展開(kāi)了一系列機(jī)理研究。

首先,作者發(fā)現(xiàn)活性高的光敏劑具有較高的三線態(tài)能級(jí)和較長(zhǎng)的三線態(tài)壽命,與光敏劑的氧化還原電勢(shì)并沒(méi)有直接的相關(guān)性,這樣就表明光敏劑是以能量轉(zhuǎn)移而非電子轉(zhuǎn)移的形式活化底物的(圖三a)。

為了研究底物和反應(yīng)中的各種添加劑的作用機(jī)理,作者通過(guò)控制變量的方法進(jìn)行了熒光淬滅實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)底物和銅催化劑的結(jié)合體能最高效的被光敏劑所活化,這樣就表明了銅催化劑與底物的結(jié)合發(fā)生在能量轉(zhuǎn)移之前(圖三b)。

隨后,為了研究反應(yīng)產(chǎn)物的手性來(lái)源,作者分別研究了具有不同立體化學(xué)構(gòu)型的底物以及其動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)。結(jié)果表明,手性銅配合物對(duì)碳自由基中間體的捕捉步驟直接決定了最終反應(yīng)產(chǎn)物的手性構(gòu)型(圖三c,d)。同時(shí),作者研究了不同底物碳?xì)浠罨奈恢眠x擇性。研究表明,即使在?位和?位存在更高活性的碳?xì)滏I,反應(yīng)仍然具有非常高的?位置選擇性(圖三e)。

最后,為了區(qū)分協(xié)同和分步兩種可能的碳?xì)滏I插入機(jī)理,作者進(jìn)行了自由基開(kāi)環(huán)的測(cè)試實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果表明,當(dāng)在底物的?位存在一個(gè)三元環(huán)取代基時(shí),主要的反應(yīng)產(chǎn)物是開(kāi)環(huán)的鏈狀產(chǎn)物,這樣就證明了該反應(yīng)的確是經(jīng)過(guò)了一個(gè)自由基中間體而非氮賓中間體(圖三f)。

《自然·化學(xué)》:C-H鍵氨化重要突破!

 

為了進(jìn)一步研究該反應(yīng)產(chǎn)物的合成應(yīng)用價(jià)值,作者對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行了更多的官能團(tuán)衍生化。結(jié)果表明,通過(guò)利用文中報(bào)道的方法,一系列手性氨基醇,氨基酰胺,氨基酸以及氨基鹵素等都能以高收率,高對(duì)映選擇性被得到(圖四a)。需要額外強(qiáng)調(diào)的是,利用該方法,在金屬有機(jī)化學(xué)里應(yīng)用非常廣泛的各種手性氮氮配體,氮磷配體也能被高效合成。這些衍生反應(yīng)更進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的應(yīng)用潛力(圖四b)。

《自然·化學(xué)》:C-H鍵氨化重要突破!

 

4. 總結(jié)

作者發(fā)展了一個(gè)利用可見(jiàn)光為驅(qū)動(dòng)力金屬銅催化的通過(guò)自由基中間體活化醇?位碳?xì)滏I的胺化反應(yīng)。機(jī)理研究表明,光敏劑是以能量轉(zhuǎn)移而非電子轉(zhuǎn)移的方式來(lái)活化底物的。該反應(yīng)條件溫和,原料易得,官能團(tuán)兼容性好,能高效的被用來(lái)合成各種含氮的手性模塊。可以預(yù)見(jiàn),該方法無(wú)論是對(duì)自由基化學(xué)還是光化學(xué)都會(huì)產(chǎn)生重大而積極的影響。

 

原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0482-8

微信
微信
電話 QQ
返回頂部