氰類化合物作為一種重要的有機(jī)中間體分子，在高分子、農(nóng)藥、化妝品及藥物化學(xué)等領(lǐng)域具有舉足輕重的作用。在各種合成氰化物的方法中，烯烴的氫氰化反應(yīng)由于具有原料簡單易得，反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)而格外引人注意。雖然烯烴氫氰化反應(yīng)的相關(guān)研究已有不少，但是迄今為止，能夠高位置選擇性同時(shí)高立體選擇性實(shí)現(xiàn)烯烴氫氰化的例子并未報(bào)道。康奈爾大學(xué)林松課題組自建組以來，相關(guān)研究一直圍繞通過電化學(xué)手段官能團(tuán)化烯烴這一主題展開。在前期工作中，該課題組已經(jīng)報(bào)道了烯烴的氨基化，氯基化，磷酸化，三氟甲基化等反應(yīng)。
最近，通過電化學(xué)手段和銅鈷雙金屬催化體系，他們利用TMSCN為氰基源和PhSiH3為氫源，實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性高對映選擇性的共軛烯烴氫氰化反應(yīng)。該研究以“Dual electrocatalysis enables enantioselective hydrocyanation of conjugated alkenes”為題近期發(fā)表在《NatureChemistry》上。
1.反應(yīng)設(shè)計(jì)和優(yōu)化
該反應(yīng)的設(shè)計(jì)原理是基于兩個(gè)已知反應(yīng)。第一個(gè)反應(yīng)是鈷催化的氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。鈷催化劑能與PhSiH3反應(yīng)生成鈷氫中間體，而該中間體可以與雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)生成相應(yīng)的碳自由基。第二個(gè)反應(yīng)是碳自由基可以與氰基銅配合物結(jié)合形成一個(gè)三價(jià)銅中間體絡(luò)合物，該絡(luò)合物可以進(jìn)一步發(fā)生還原消除而生成氰化物。在2015年，上海有機(jī)所劉國生研究員在《Science》報(bào)道了一個(gè)通過碳?xì)滏I活化手段來合成氰化合物的方法，在這篇報(bào)道中，一個(gè)非常重要的反應(yīng)組分就是氧化劑。
氧化劑在反應(yīng)中有兩個(gè)作用：第一，轉(zhuǎn)化碳?xì)滏I為相應(yīng)的自由基；第二，循環(huán)氧化銅催化劑從而完成催化循環(huán)。在2015年工作的基礎(chǔ)上，林松課題組考慮通過用電化學(xué)手段來實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)，這樣就可以避免使用當(dāng)量的化學(xué)氧化劑。在這些已知工作的基礎(chǔ)上，作者設(shè)想，通過鈷催化劑，烯烴中間體可以被轉(zhuǎn)換為碳自由基中間體I；通過銅催化劑，自由基可以被銅配合物捕捉而生成最終的氰化物。而電極則可以同時(shí)氧化銅和鈷催化劑實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)（圖一a）。隨后，通過利用TMSCN為氰基源，作者研究了不同的鈷催化劑，銅催化劑，手性配體，氫源，導(dǎo)電添加劑以及電極電壓對反應(yīng)效率的影響。最終發(fā)現(xiàn)，在最優(yōu)條件下，制備的苯乙烯氫氰化產(chǎn)物的收率可以達(dá)到79%，ee值為91%（圖一b）。
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2.反應(yīng)底物范圍及產(chǎn)物衍生化
在得到最優(yōu)條件后，為了評價(jià)該方法的適用性，作者對各種共軛烯烴的反應(yīng)活性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究（圖二）。作者發(fā)現(xiàn)，該方法具有非常高的普適性。各種取代基，比如甲氧基，溴原子，硫醚，氯原子，醛基，酰胺，硼酯，酯基，酮，無論是位于苯環(huán)的鄰位，間位還是對位，都能兼容該反應(yīng)，產(chǎn)物都能以高產(chǎn)率高對映選擇性被合成。除了苯環(huán)外，各種芳雜環(huán)，包含吲哚，喹啉，苯并噻唑，吡啶也能兼容該反應(yīng)。需要強(qiáng)調(diào)的是，除了端烯外，內(nèi)烯以及普通的1,3-丁二烯甚至聯(lián)烯都能被氫氰化，這充分證明了該方法的應(yīng)用潛力（圖二）。另外，當(dāng)用含有三元環(huán)的烯烴時(shí)，最終產(chǎn)物是開環(huán)的氰化物，證明該反應(yīng)經(jīng)過了自由基中間體。為了進(jìn)一步說明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者對氰基產(chǎn)物做了衍生化研究。在酸性條件下，氰基可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯基官能團(tuán)（圖三a）；通過多步合成，氰基產(chǎn)物可以被轉(zhuǎn)化為藥物Duocarmycin的類似物（圖三b）；通過還原反應(yīng)，氰基可以被還原為氨基而可以參與下一步反應(yīng)（圖三c）
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3.電化學(xué)氧化與化學(xué)氧化劑的對比
總的來說，在氧化條件下，富電子底物往往首先會被氧化成副產(chǎn)物從而降低反應(yīng)效率。和傳統(tǒng)的化學(xué)氧化試劑相比，電化學(xué)氧化的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是可以靈活調(diào)節(jié)外加電壓從而改變所加電極的氧化還原電勢。作者發(fā)現(xiàn)，對于負(fù)電子底物，當(dāng)降低電壓時(shí)，所得到的氫氰化產(chǎn)物收率會相應(yīng)變高（圖四a）。例如，對于底物20，當(dāng)外加電壓為2.3 V時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為11%，而通過降低外加電壓到1.8 V，產(chǎn)率則可以被提高到71%。即便如此，作者仍然觀察到了一些經(jīng)過芐基正離子中間體生成的酮副產(chǎn)物。考慮到芐基自由基的高活性，這些芐基正離子很有可能是通過芐基自由基被過度氧化而來。另外，作者對比了常見的化學(xué)氧化劑，通過對照試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)，雖然某些化學(xué)氧化劑也能驅(qū)動該反應(yīng)，但是無論反應(yīng)產(chǎn)率還是立體選擇性，電化學(xué)手段都是最優(yōu)的。這樣就說明了該電化學(xué)手段的無可替代性（圖四b）。
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4.總結(jié)
在這篇文章中，作者發(fā)展了一個(gè)電化學(xué)驅(qū)動利用銅鈷雙金屬催化體系實(shí)現(xiàn)共軛烯烴氫氰化的新反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，原料易得，官能團(tuán)兼容性好，能高效的被用來合成各種氰化物。同時(shí)，反應(yīng)具有非常好的位置選擇性和對映選擇性。除了在合成方面的應(yīng)用價(jià)值外，更重要的是，作者證明了電化學(xué)手段在不對稱烯烴官能團(tuán)化方面的威力和不可替代性，為進(jìn)一步推動有機(jī)電化學(xué)發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。
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